REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

Aplicación de los parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) en la optimización terapéutica de los antimicrobianos.

Ambros, LA1,2; Kreil, VE1; Montoya, L1; Monfrinotti, A1; Passini, SM1; Lupi, MP1; Doxandabarat, XD1; Esmoris, S1suárez Belzoni, F1Paes Rodríguez, JD1Vera, V1Almoño, B1Lorenzini, PM1Aramayona, SI1Albarellos, GA1.

1 Universidad de Buenos Aires, Facultad de Ciencias Veterinarias, Cátedra de Farmacología.
2 CONICET-Universidad de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones en Producción Animal (INPA). Buenos Aires. Argentina.

Recibido:27/08/2021
Aceptado:27/10/2021

Correspondencia e-mail:Luis Ambros ambros@fvet.uba.ar

Resumen

El uso intensivo de antimicrobianos (ATM), tanto en medicina humana como veterinaria, ha llevado a un incremento de los niveles de resistencia de las bacterias a los mismos. Esta problemática se agrava teniendo en cuenta que los ATM son un recurso limitado y en los últimos años no se han sintetizado nuevos agentes. Sin embargo, estos fármacos siguen siendo las herramientas imprescindibles para controlar o eliminar infecciones. Por esta razón, para preservar su eficacia deben emplearse estrategias que optimicen su empleo basadas en el conocimiento acabado del agente infeccioso causal, su susceptibilidad a ATM y en la aplicación del conocimiento farmacológico en las distintas especies animales. Los índices que relacionan propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, llamados índices PK/ PD, han demostrado ser efectivos tanto para lograr eficacia como para disminuir la aparición de resistencia bacteriana. Se estudió el comportamiento farmacocinético de diversos ATM (betalactámicos, fluoroquinolonas, aminoglucósidos, macrólidos, lincosamidas, etc.) en distintos animales domésticos (perros, gatos, cabras, llamas), administrados por distintas vías (IV, IM, SC, oral, intramamaria) y empleando diferentes formulaciones (inyectables solubles y de liberación sostenida, comprimidos, etc.). Para esto se evaluaron las concentraciones de los mismos en la sangre, leche y en diversos tejidos (cuando estos fueron accesibles). Se construyeron en cada caso las curvas de disposición y se determinaron los parámetros farmacocinéticos correspondientes. Con la información obtenida se calcularon los parámetros PK/PD y se elaboraron recomendaciones para optimizar su empleo terapéutico en las especies estudiadas.

Palabras clave:antibióticos, farmacocinética, farmacodinamia, animales, terapéutica

Application of pharmacokinetics/pharmacodynamics parameters (PK/PD) on antimicrobials therapeutic optimization.

Summary

Intensive use of antimicrobials (ATM), both in human and veterinary medicine, have produced an increase of resistance levels in bacteria strains. This scenario is worse when considering that ATM are a scarce resource and that there is no new ATM in the market. However, ATM still are essential tools for infection control or eradication. So, in order to preserve ATM efficacy, therapeutic strategies involving knowledge of bacteria susceptibility and ATM pharmacological data from different animal species are mandatory. Relationships between pharmacokinetic and pharmacodynamic ATM features, named PK/PD predictors, are effective for attain efficacy in infection treatment and, also to minimize bacterial resistance emergence. We have studied the pharmacokinetic behaviour of many ATM agents (betalactams, fluoroquinolones, aminoglycosides, macrolides, lincosamides, etc.) in different domestic animal species (dogs, cats, goats, llamas) administered through different routes (IV, IM, SC, oral, intramammary) and using different formulations (soluble or sustained release injectable forms, tablets). Plasma, milk and tissue ATM concentrations were evaluated. Disposition curves were done and pharmacokinetic parameters were calculated. PK/PD predictors were estimated and ATM therapeutic recommendations for each animal species were suggested.

Key words: antibiotics, pharmacokinetic, pharmacodynamic, animals, therapeutic

INTRODUCCIÓN

En la actualidad, uno de los principales problemas de importante implicancia tanto en medicina humana como veterinaria es el incremento en los niveles de resistencia de las bacterias hacia los distintos grupos de antimicrobianos. Dentro de sus causas, una de las más importantes es el uso intensivo y no racional que se hace de estas drogas. Es imprescindible tener en cuenta que, además del creciente fracaso terapéutico en su uso, la síntesis de nuevas moléculas es un recurso limitado y en los últimos años casi no han aparecido en el mercado nuevas moléculas. Por esta razón, para preservar su eficacia deben emplearse estrategias que optimicen su empleo basadas en el conocimiento acabado del agente infeccioso causal y su susceptibilidad al ATM (mediante pruebas de aislamiento y de sensibilidad –antibiograma o CIM-) y en la aplicación del conocimiento farmacológico de estos fármacos en las distintas especies animales (estudios farmacocinéticos)1,16,21,32,34,35.
Los índices que relacionan propiedades farmacocinéticas, como ser el área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo o curva de disposición (ABC o AUC), la concentración plasmática máxima alcanzada luego de una administración extravascular (Cmax), o el tiempo por el cual las concentraciones plasmáticas del antimicrobiano permanecen por valores superiores a la CIM de la bacteria (T>CIM) y farmacodinámicas (CIM), llamados predictores de eficacia o índices farmacocinética / farmacodinamia (PK/PD), si bien han demostrado ser efectivos para lograr la cura clínica no siempre conducen a la disminución de aparición de resistencia bacteriana25.
Se acepta que para fluoroquinolonas el indicador Cmax/CIM debe ser mayor a 8-10, mientras que el indicador ABC/ CIM debe ser superior a 125 cuando se consideran infecciones por microorganismos gramnegativos y superior a 30-50 en el caso de que el agente etiológico sea un grampositivo2, 26, 30.
En el caso de los betalactámicos el indicador empleado es T>CIM, el valor esperado dependerá del tipo de betalactámico que se considere, siendo para penicilinas mayor al 50 % del intervalo posológico, para cefalosporinas se recomienda un valor mayor al 60-80 % y para los carbapenemos, mayor al 30-40 % del intervalo31, 40, 41, 42.
Para predecir el éxito terapéutico de los aminoglucósidos se emplea como indicador Cmax/CIM que debe ser superior a 8-1017, 18, 22.
Los grupos de macrólidos y lincosamidas utilizan como indicador de eficacia el T>CIM cuyo valor dependerá del tipo de ATM que se considere, el que depende principalmente de su volumen de distribución. Se recomienda que el T>CIM sea superior al 40-60 % del intervalo posológico43.
Con el objetivo de calcular los predictores PK/PD de ATM, en la Cátedra de Farmacología de la Facultad de Ciencias Veterinarias de la Universidad de Buenos Aires, se han llevado a cabo diferentes estudios para determinar el comportamiento farmacocinético de diversos agentes ATM (betalactámicos, fluoroquinolonas, aminoglucósidos, macrólidos, lincosamidas) en distintos animales domésticos (perros, gatos, cabras, llamas), administrados por distintas vías (iv, im, sc, oral, intramamaria) y empleando diferentes formulaciones (inyectables solubles y de liberación sostenida, comprimidos, etc.).
La importancia de estudiar la farmacocinética de cada antimicrobiano en cada especie en particular se pone de manifiesto principalmente en aquellos casos en los que las modificaciones encontradas conducen a la necesidad de modificar los regímenes posológicos. A lo largo de los años, nuestros resultados han permitido el diseño de esquemas adecuados para diferentes especies animales en diferentes situaciones clínicas y bajo determinadas situaciones fisiológicas o patológicas. En este trabajo se resumirá y discutirá algunos de los aportes significativos surgidos de las diferentes experiencias.

ATM, ESPECIE ANIMAL Y FORMULACIONES EMPLEADAS

Se evaluaron ATM pertenecientes a diferentes grupos químicos, fluoroquinolonas (ciprofloxacina en caninos y felinos; marbofloxacina en caprinos y felinos; levofloxacina en caninos y felinos), betalactámicos penicilinas (ampicilina en llamas y amoxicilina en cabras y llamas), betalactámicos cefalosporinas (cefalexina en felinos y llamas; cefuroxima en caninos; cefazolina en felinos), betalactámicos carbapenemos (imipenem y meropenem en felinos), lincosamidas (clindamicina en caninos y felinos), macrólidos (eritromicina en cabras), aminoglucósidos (gentamicina en cabras) (Tabla 1).
Se administraron según las vías de administración recomendadas por los laboratorios productores y se tomaron muestras seriadas (de sangre, tejido y leche según correspondiera para cada ensayo) (Tabla 1). Se evaluaron las concentraciones de los ATM en las respectivas muestras, se construyeron en cada caso las curvas de disposición (modificación de la concentración del ATM en función del tiempo) y se determinaron los parámetros farmacocinéticos correspondientes.

RESULTADOS

Con la información obtenida y, mediante la aplicación de la CIM de microorganismos patógenos incluidos en el espectro del ATM evaluado, se calcularon los parámetros PK/PD (Tabla 2).

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

Fluoroquinolonas

Si bien el resultado obtenido en los indicadores de eficacia está directamente relacionado con el valor de CIM utilizado (que a su vez depende de la susceptibilidad reportada para los patógenos aislados de las distintas especies animales), se puede observar una marcada diferencia entre los indicadores obtenidos en cada especie.
Así cuando se estudió ciprofloxacina en felinos se encontró que no se cumplía con los valores esperados para los indicadores (excepto que se tratara de microorganismos muy susceptibles, CIM ≤ 0,05 ug/ml). Estos resultados se relacionan con la pobre biodisponibilidad oral que tiene este ATM en gatos (F=33 %) que determina que las concentraciones plasmáticas sean muy bajas. Por este motivo, pese a su elevada eficacia in vitro, no puede recomendarse el empleo de ciprofloxacina oral para el tratamiento de infecciones sistémicas en felinos3.
Según los resultados obtenidos con marbofloxacina, se observa que la eficacia está en relación con el indicador y CIM utilizados en el cálculo. En el caso de este ATM administrado a gatos, pese a tener una excelente biodisponibilidad oral (F=99 %), no siempre cumple con los valores esperados para los indicadores. Cmax/CIM es ≥8- 10 cuando la CIM de los microorganismos es ≤ 0,25 ug/ml. Estos resultados se deben a que las concentraciones plasmáticas observadas en esta especie son relativamente bajas. En cambio, si se emplea el indicador AUC/CIM (más recomendado en la actualidad35, 41, marbofloxacina sería eficaz sobre microorganismos con una CIM ≤ 0,50 ug/ ml. Esta disparidad se explica por la excelente biodisponibilidad y prolongada vida media del ATM en gatos (t1/2=7,15 h) que resultan en elevados valores de AUC4. Estos parámetros permiten recomendar su empleo para el tratamiento de infecciones producidas por microorganismos susceptibles (CIM ≤ 0,25 ug/ml) en felinos administrada a 2 mg/kg/24 h por vía oral4.




Tabla 1.ATM, formulación, especie animal, dosis y vía de administración utilizadas, muestras obtenidas y fuente bibliográfica de los datos.






Tabla 2.ATM, especie animal, parámetro PK/PD estimado y fuente bibliográfica de los datos.



Cuando la droga fue estudiada en cabras en lactación, si bien la vía de administración fue diferente (IM vs PO) el comportamiento farmacocinético mostró importantes diferencias con el de felinos, con una vida media de entre 3 y 4 horas (según el momento de la lactación estudiado) lo que conduce a diferencias en relación a su uso en esta especie, siendo recomendado a una dosis de 2 mg/kg/24 h para el tratamiento de microorganismos con CIM ≤ 0,04 ug/ ml (como por ejemplo puede ser Escherichia coli o Pasteurella spp.). En leche, las concentraciones fueron detectadas únicamente luego del primer ordeñe (12 horas post-administración de la droga). Las concentraciones alcanzadas estuvieron influenciadas por el momento de la curva de lactación, siendo más altas al final de la misma (cuando el volumen producido es menor) donde se detectó una media de 0,8 ug/ml y, más bajas (0,25 ug/ml) en el pico (donde el volumen producido es mayor)39.
De las fluoroquinolonas estudiadas en perros y gatos, la levofloxacina es la que produce mejores indicadores de eficacia. Esto depende de los parámetros farmacocinéticos en ambas especies, la biodisponibilidad oral es elevada (F=86 % en gatos y F=109 % en caninos), las concentraciones plasmáticas son altas (Cmax=4,7 ug/ml en gatos y Cmax=5,94 ug/ml en perros) y tiene una prolongada permanencia en el plasma (t1/2= 8,4h en gatos y 8,21 h en perros). Por este motivo, administrada a 10 mg/kg/24 h por vía oral sería eficaz para el tratamiento de infecciones sistémicas producidas por microorganismos sensibles (CIM ≤ 0,50 ug/ml) en ambas especies5, 11, 12.

Betalactámicos penicilinas

Los resultados obtenidos en cabras, tras la administración de una solución de amoxicilina sódica por vía IV o una suspensión de depósito de amoxicilina trihidrato por vía IM, indican que en esta especie animal, teniendo en cuenta el parámetro de eficacia T>CIM y considerando que para las penicilinas este valor debe ser aproximadamente el 50 % del intervalo posológico, la administración de una dosis de 15 mg/kg debería utilizarse frente a bacterias muy sensibles (CIM 0,2 ug/ml) cada 5 horas por vía IV y una vez por día por vía IM. Para el caso de bacterias con menor susceptibilidad, la formulación de depósito, si bien permite intervalos más espaciados que una soluble, debería administrarse con una frecuencia de 12 a 18 horas, dependiendo de la CIM de la bacteria15.
Cuando estudiamos las mismas formulaciones de amoxicilina en llamas, el comportamiento farmacocinético fue similar a los resultados en cabras15, ya que los índices PK/PD (T > CIM) sugieren que utilizando una dosis de 20 mg/kg de amoxicilina sódica o de 15 mg/kg de amoxicilina trihidrato administrada por vía IM, sería eficaz en infecciones por microorganismos susceptibles (CIM ≤ 0,50 ug/ml) administrada cada 8 o 24 h (T > CIM = 5,6 y 20,5 h), respectivamente. Sin embargo, la amoxicilina trihidrato por vía IM (15 mg/kg) no es suficiente para el tratamiento de infecciones producidas por bacterias menos susceptibles (CIM > 4ug/ml), ya que el tiempo en que las concentraciones superan la CIM es de sólo 0,88 h, produciéndose concentraciones subterapéuticas y pudiendo contribuir a la aparición de resistencia bacteriana27.
Los estudios de ampicilina en llamas demostraron que luego de su administración IV, IM o SC (20 mg/kg), las concentraciones plasmáticas se mantuvieron por encima de 4 µg/ml (CIM de bacterias de susceptibilidad moderada) durante al menos 1, 2 y 3 h, respectivamente. Si se considera la CIM de patógenos muy susceptibles (CIM = 0,5 µg/ml), las concentraciones plasmáticas se mantienen por encima de la misma por al menos 2, 4 y 6 h para cada vía, respectivamente. Según estos resultados, cuando se indique el uso de ampicilina en llamas a dosis de 20 mg/kg, debería administrarse cada 6 a 8 h para la vía IM, pudiendo extenderse el intervalo posológico cada 8 o 12 h para la vía SC28.

Betalactámicos cefalosporinas

Dentro de este grupo se estudiaron algunos representantes de cefalosporinas de primera (cefazolina en gatos9 y cefalexina en gatos6 y llamas29) y segunda generación (cefuroxima axetil en perros10).
En el caso de cefazolina en felinos, el objetivo del trabajo fue determinar su perfil plasmático y sus concentraciones en algunos tejidos y relacionarlos con la CIM de los microorganismos que usualmente contaminan las heridas quirúrgicas. Por ese motivo, y considerando un valor de CIM ≤ 2 ug/ml, el indicador T>CIM resultó 4-5h, lo que incluye la duración de las intervenciones quirúrgicas más frecuentes en esta especie. Así mismo, las concentraciones en los tejidos también fueron superiores a 2 ug/g. En el caso de indicarse cefazolina para el tratamiento de infecciones sistémicas, la recomendación posológica sería administrarlo a 20 mg/kg/6 h por vía IV (aplicando el indicador T>CIM≥ 80 %)9.
Cuando se evaluó cefalexina como una suspensión de administración IM en felinos se observó que, para microorganismos con una CIM ≤ 1 ug/ml, el valor de T>CIM fue de 12 h, es decir que para cumplir con T>CIM≥ 80 % la recomendación posológica en felinos es administrar cefalexina suspensión 10 mg/kg IM con una frecuencia no mayor a 15 h (cada 12 h para asegurar el cumplimiento del tratamiento)6.
En cuanto al estudio farmacocinético de cefalexina en llamas, el objetivo fue evaluar el comportamiento del ATM formulado con sales solubles y de liberación sostenida por diferentes vías (IV, IM y SC), y determinar un régimen posológico óptimo para cada preparado en esta especie.
Para microorganismos con una CIM ≤ 1 ug/ ml, las concentraciones plasmáticas de cefalexina se mantuvieron por encima de ese valor entre el 60- 100 % si el intervalo posológico es de 6 h, mientras que para un intervalo de 8 h es de 45-88 %. En el caso de la formulación de depósito, los valores fueron 81-100 % para un intervalo de dosificación de 12 h, y 41-51 % para un intervalo posológico de 24 h. Con estos resultados, se propone para la formulación soluble la administración de 10 mg/ kg cada 8 h (IM) o 12 h (SC), mientras que para la formulación de liberación sostenida, 8 mg/kg cada 12 h para la vía IM o cada 24 h para la vía SC29.
Si se observa el caso de cefuroxima axetil administrada a caninos en dosis de 20 mg/ kg PO, el T>CIM resultó en 5 h (considerando una CIM ≤ 1 ug/ml). Esto se relaciona con la baja biodisponibilidad oral en esta especie (F≈50 %).10 Para que cefuroxima axetil tenga eficacia según los parámetros PK/PD empleados para este grupo, debería administrarse cada 6 h lo que seguramente resultaría en una pobre adhesión al tratamiento.

Betalactámicos carbapenemos

Dentro de este grupo se evaluaron las características farmacocinéticas de imipenem7 y meropenem8 en felinos. Ambos ATM son de uso reservado para infecciones resistentes a otros ATM de primera línea25, 33.
Para estos ATM se aplicó como indicador T>CIM≥ 40 % del intervalo posológico35, 42. En el caso de imipenem la CIM aplicada al cálculo fue de 0,5 ug/ml y para meropenem de 1 ug/ml. Para las vías de administración empleadas, los valores obtenidos para el indicador permiten recomendar la administración de imipenem en dosis de 5 mg/kg cada 12 h por vía IM o cada 24 h por vía SC. En el caso de meropenem, a dosis de 10 mg/ kg, la posología recomendada es cada 24 h tanto para la administración IM como para la SC. Estas recomendaciones están supeditadas a la gravedad de la infección a tratar, siendo posible la administración por vía IV para ambos ATM en los casos graves7, 8.

Aminoglucósidos

En el caso de los aminoglucósidos, la aplicación de los índices PK/PD condujo a un importante cambio en el esquema posológico de los mismos pasando de dividir la dosis diaria en tres tomas, separadas cada 8 horas, a administrarla en una sola cada 24 horas, con este régimen se logran concentraciones plasmáticas máximas más elevadas, y concentraciones en el valle más bajas lo que favorece la eficacia de estas drogas y disminuye su toxicidad17, 21, 38. Los estudios realizados con gentamicina en cabras, demostraron que, como consecuencia de la rápida y completa absorción, ni la vía de administración parenteral ni el estado fisiológico, como ser la preñez o la lactación, modifican el perfil farmacocinético de la droga. Por lo tanto, a partir de los resultados obtenidos se puede sugerir que, la administración de 6,6 mg/ kg/24 h podría ser efectiva ya sea por vía IM, SC e incluso IV para el tratamiento de microorganismos con CIM mayores a 3 - 4 ug/ml14, 23.

Macrólidos

En el caso de la eritromicina, al igual que el resto de los macrólidos, el parámetro a tener en cuenta es T>CIM≥ 40 %. El estudio realizado en cabras secas y en lactación determinó que tras la administración de 15 mg/kg por vía IM las concentraciones en plasma fueron muy bajas. Considerando una CIM de 0,5 ug/ml la Cmax apenas superó ese valor. Sin embargo, para el análisis de este tipo de drogas debe considerarse la extensa distribución por el organismo y las altas concentraciones alcanzadas a nivel tisular, comprobado por el alto valor del volumen de distribución hallado13, 19. Es por ello que la optimización del régimen posológico debería tener en cuenta los niveles tisulares de droga20. Es interesante remarcar que, al igual que en ovinos24, los niveles de eritromicina hallados en leche de cabra fueron muy superiores a los plasmáticos, evidenciándose a través de la relación AUC0-12leche/AUC0-12suero que arrojó un valor de 2,4. Así mismo, en leche, las concentraciones se mantuvieron por encima de 0,5 ug/ml por un periodo de tiempo de 8 horas13.

Lincosamidas

Clindamicina fue el representante de este grupo de ATM evaluado en caninos (8 mg/ kg por vía oral) y en felinos (15 mg/kg por vía oral). Se empleó como indicador T>CIM≥ 40 % considerando microorganismos con un valor deCIM=0,12 ug/ml.
Si bien en caninos el valor del indicador fue menor que en felinos (13,7 h vs. 19 h), lo que podría vincularse con su menor biodisponibilidad oral (F=62 % y 95 %, respectivamente), en ambos casos la recomendación posológica para el tratamiento de infecciones de localización sistémica producidas por microorganismos susceptibles (CIM ≤ 0,12 ug/ml) sería la administración diaria de las dosis ensayadas por vía oral36, 37.

CONCLUSIONES

Esta recopilación de trabajos científicos pone de manifiesto la importancia de realizar estudios farmacocinéticos-farmacodinámicos en las diferentes especies con el objetivo de proponer esquemas terapéuticos adecuados a las mismas, al tipo de producción y estado fisiológico. La dosis y el esquema posológico propuestos a partir de estudios de este tipo permitirán acercarse al a un uso más racional de ATM en medicina veterinaria tendiendo a maximizar su eficacia clínica. Teniendo en cuenta, además, que la implicancia negativa del mal uso de estas drogas repercute en el desarrollo de resistencia bacteriana, estos resultados son una importante contribución para el retraso de este fenómeno.

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